Ausweg bei schwerer Stoffwechselstörung

Diese Seite verwendet Cookies. Durch die Nutzung unserer Seite erklären Sie sich damit einverstanden, dass wir Cookies setzen. Weitere Informationen

  • Die häufigste angeborene Stoffwechselstörung, die Phenylketonurie, konnte bisher nur mit einer rigorosen Diät behandelt werden. Seit kurzem gibt es ein Medikament, das zumindest bei einigen Patienten hilft.
    == Ausweg bei schwerer Stoffwechselstörung ==
    Kleine Ursache, fatale Wirkung: Dieser Ausspruch trifft auf Neugeborene zu, denen ein bestimmtes Enzym im Körper fehlt: die Phenylalaninhydroxylase, kurz PAH genannt. Bei einem teilweisen oder vollständigen Mangel dieses Enzyms ist das Verdauungssystem nicht in der Lage, die mit der Nahrung aufgenommene, essenzielle Aminosäure Phenylalanin abzubauen, die Bestandteil von allen tierischen und pflanzlichen Eiweissen ist. Auf diese Weise entstehen unerwünschte Abbauprodukte, die Phenylketone. Zudem staut sich Phenylalanin an. Dadurch kann eine andere Aminosäure, Tyrosin – sie ist Vorstufe wichtiger Neurotransmitter im Gehirn –, nicht genügend gebildet werden.

    == Gift für das Gehirn ==
    Statt den Körper über die Nieren zu verlassen, vergiften die überschüssigen Substanzen das Gehirn. Dies führt zu einer Beeinträchtigung der Hirnentwicklung mit geistiger Behinderung. Später kommen meist ausgeprägte Verhaltensstörungen wie Aggressivität hinzu. Das Krankheitsbild als Folge des PAH-Enzym-Defekts wird als Phenylketonurie bezeichnet. Im Vergleich zur erwähnten geistigen Retardierung scheint ein weiterer Effekt des PAH-Mangels nebensächlich: Da das nicht synthetisierte Produkt der Phenylalanin-Umwandlung, die Aminosäure Tyrosin, für die Bildung des Hautpigments Melanin nötig ist, leiden die Kinder unter einem Melaninmangel. Sie sind deshalb oft hellblond und von blasser Hautfarbe.
    Die Phenylketonurie gilt als häufigste angeborene Stoffwechselstörung, wobei «häufig» ein relativer Begriff ist. So tritt die Krankheit etwa einmal auf 10 000 Geburten auf. In Ländern mit vielen Ehen unter Blutsverwandten kann der Anteil auf 1 von 6500 Geburten ansteigen. Das hängt damit zusammen, dass die Erbanlage für eine Phenylketonurie nicht so selten ist: Etwa jede 50. Person trägt den Gendefekt in ihren Zellen – zumindest auf einem der beiden von der Mutter und dem Vater stammenden Chromosomen. Pflanzen sich nun ein Mann und eine Frau fort, die beide Träger des Gendefekts sind, dann besteht aufgrund des (autosomal-rezessiven) Erbgangs ein statistisches Risiko von eins zu vier, dass ein Kind zwei defekte Gene erhält und damit an der Phenylketonurie erkrankt.

    Wegen der verheerenden Folgen gehört die Testung auf Phenylketonurie heute in entwickelten Ländern zu den etablierten Screening-Untersuchungen. Der Test basiert dabei auf der Analyse eines Tropfens Blut, der dem Neugeborenen aus der Ferse entnommen wird. Das Blut wird im Labor auf Phenylketonurie und einige andere angeborene Stoffwechselerkrankungen untersucht.
    Ein Schwerpunktzentrum für die Auswertung solcher Proben ist das Kinderspital Zürich, das für seine Spezialanalysen zum Nachweis seltener Erkrankungen hohes Renommee geniesst. Hier geht biologisches Material aus ganz Europa ein – nicht nur zur Diagnose einer Phenylketonurie, sondern auch zum Nachweis von wesentlich selteneren Stoffwechselstörungen.
    Dank dem flächendeckenden Screening sind inzwischen die Aussichten gut, einem Kind mit Phenylketonurie das Schicksal der geistigen Retardierung zu ersparen. So erlaubt die in den 1960er Jahren von Robert Guthrie eingeführte Analyse des Phenylalaninspiegels im Blut eine Einschätzung der Gefährdung (vgl. Kasten).

    == Anspruchsvolle Diät ==
    Bisher gab es nur eine Möglichkeit, zu hohe Phenylalaninwerte und die damit verbundenen Schäden zu verhindern: eine Phenylalanin-freie Diät, wie sie der Kinderarzt Horst Bickel in den 1950er Jahren entwickelt hat. Diese Ernährung aufrechtzuerhalten, ist allerdings nicht einfach. Da die Aminosäure in allen Eiweissen zu finden ist, bedeutet eine Diät den Verzicht auf Fleisch, Fisch, Milch- und Eierspeisen sowie auf Weizenprodukte. Für die Betroffenen gibt es speziell hergestellte Nahrungsmittel mit anderen Aminosäuren, die trotz den Fortschritten der Nahrungsmittelindustrie geschmacklich aber oft keine Gaumenfreude sind. Minimale Mengen von Phenylalanin, wie sie der Körper durchaus braucht, werden in Ergänzung zu dieser nutritiven Therapie in niedriger Konzentration zugeführt, etwa in Form eines Apfels. Auch jene Spurenelemente wie Kalzium, die bei einer Phenylalanin-freien Diät ungenügend aufgenommen werden, gilt es zu ersetzen.

    Ähnlich wie beim Diabetes besteht auch bei der Phenylketonurie ein enger Zusammenhang zwischen der Behandlungsqualität und den klinischen Auswirkungen: In mehreren Studien zeigten an Phenylketonurie leidende Kinder eine gegenüber Gesunden signifikant schlechtere kognitive Leistungsfähigkeit, wenn ihre Phenylalaninspiegel im Blut über 400 μmol/l lagen.

    Für einen Teil der Phenylketonurie-Patienten gehört die Abhängigkeit von der Diät der Vergangenheit an. Denn seit kurzem gibt es eine medikamentöse Therapie der Störung mit dem Kofaktor BH 4 , auch Tetrahydrobiopterin genannt, wie Nenad Blau vom Kinderspital Zürich erklärt. BH 4 , eine körpereigene Substanz, die in der Nahrung nur in Spuren vorkommt, erhöht die Aktivität des bei vielen Patienten noch in geringem Masse vorhandenen Enzyms PAH. Das führt dazu, dass mehr Phenylalanin in der Leber umgewandelt werden kann, als es dem Stoffwechsel ohne diese Unterstützung möglich wäre. Je mehr BH 4 zu dieser Umwandlung beitragen kann, desto geringer werden die Phenylalaninspiegel im Blut und damit die Gefahr einer mentalen Schädigung.

    Bei Patienten mit PAH-Restaktivität wird der Kofaktor BH 4 zusammen mit der Diät oder alleine zugeführt. Letzteres stellt eine grosse Verbesserung der Lebensqualität der Patienten und ihrer Familien dar. Bei Patienten ohne jegliche PAH-Aktivität – das sind meist jene mit sehr hohen Blutspiegeln – wirkt der Kofaktor indes nicht.
    Ob ein Neugeborenes auf den seit etwas mehr als einem Jahr auf dem Markt befindlichen Wirkstoff BH 4 (Medikamentenname: Kuvan) anspricht, zeigt ein einfacher Test. Dem Kind wird dazu BH 4 in einer Konzentration von 20 mg pro Kilogramm Körpergewicht pro Tag verabreicht. Danach wird in seinem Blut die Phenylalanin-Konzentration nach 8, 16 und 24 Stunden bestimmt.

    == Geografische Unterschiede ==
    Eine Normalisierung der Messgrösse nach nur 8 Stunden deutet dabei auf einen BH 4 -Mangel hin, wie Blau sagt. Keine oder eine nur geringe Reduktion der Phenylalanin-Konzentration spreche hingegen dafür, dass die Phenylketonurie nicht auf BH 4 anspreche und nicht genügend Rest-PAH-Aktivität vorliege. Rund 30 Prozent der Patienten scheinen auf die neue Therapieform anzusprechen, wobei es geografische Unterschiede gibt. So finden sich bei Personen in Nord- und Osteuropa eher die schwerere Form der Krankheit ohne PAH-Restaktivität und eine entsprechend tiefe Rate des Ansprechens auf Kuvan. In Südeuropa sprechen je nach untersuchtem Kollektiv zwischen 70 und 80 Prozent der Erkrankten auf das neue Medikament an.

    Inzwischen mehren sich auch in der medizinischen Literatur die Berichte über die Erfahrungen mit Kuvan. Angesichts der Seltenheit der Krankheit basieren sie aber meist auf kleinen Patientengruppen. So erhielten etwa in einer multinationalen Studie 89 Kinder ergänzend zur herkömmlichen Diät entweder das Medikament oder ein Placebo. Wie sich zeigte, reagierten 44 Prozent der Patienten, die BH 4 erhalten hatten, mit einem Sinken des Phenylalaninspiegels um 30 Prozent und mehr.

    Die Einführung der medikamentösen Therapie mit Kuvan könnte für Patienten mit Phenylketonurie der Beginn einer neuen Epoche sein, in der Möglichkeiten jenseits der oft als trist empfundenen Diät zur Verfügung stehen. Andere Optionen befinden sich noch in der Frühphase der Erforschung, etwa ein aus Bakterienkulturen gewonnenes Enzym, die Phenylalanin-Ammonium-Lyase, die bei Mäusen mit Phenylketonurie die Konzentrationen der Aminosäure und ihrer Abbauprodukte reduziert. Die Substanz befindet sich derzeit in klinischer Erprobung, wo erste Ergebnisse nach Blaus Informationen nicht auf einen Durchbruch hindeuten.

    Eine Heilung der Phenylketonurie mag vielleicht in ferner Zukunft möglich sein, wenn eine Gentherapie mit der Transplantation von Zellen mit funktionierendem PAH/BH 4 -Mechanismus und deren Nutzbarmachung im Körper des Patienten Realität wird. Dieser Ansatz wird derzeit an einigen Zentren an Mäusen erforscht. Solange es noch keine überzeugenden Resultate gibt, bleibt BH 4 nebst der Diät die einzige Therapie bei Phenylketonurie.

    == Phenylalanin-Blutspiegel ==
    rdg. ⋅ Die normale Phenylalanin-Konzentration im Blut beträgt zwischen 50 und 110 Mikromol pro Liter (μmol/l). Bei Werten von 120 bis 600 μmol/l spricht man noch nicht von einer Phenylketonurie, sondern von erhöhten Blutspiegeln (milde Hyperphenylalaninämie). Als milde Phenylketonurie werden Konzentrationen von 600 bis 1200 μmol/l bezeichnet; jenseits von 1200 μmol/l liegt eine klassische Phenylketonurie vor. Je höher die Blutkonzentration, umso ausgeprägter ist – bei fehlender Therapie – die geistige Retardierung des Kindes. Bei jenen Formen der Krankheit, bei denen das Enzym Phenylalaninhydroxylase vollständig fehlt, sind die Phenylalaninspiegel im Blut meist besonders hoch.

    == Quelle ==
    Artikel: Ausweg bei schwerer Stoffwechselstörung - Die Phenylketonurie lässt sich neuerdings nicht mehr nur mit strenger Diät behandeln.
    Zeitung: Neue Zürcher Zeitung
    Autor: Ronald D. Gerste
    Datum: 16. Februar 2011
    Link: nzz.ch/aktuell/startseite/ausw…wechselstoerung-1.9545611

    1.823 mal gelesen