40 Jahre PKU Behandlung: Was gibt es Neues?

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  • In den letzten 10 Jahren wurden große Fortschritte in der Diagnostik und der Behandlung der Phenylketonurie erzielt.
    Vor rund 40 Jahren wurde in Deutschland durch Horst Bickel flächendeckend in Deutschland das Neugeborenenscreening für die Früherkennung der Phenylketonurie (PKU) eingeführt, nachdem er Anfang der fünfziger Jahre bei einer Patientin mit PKU erstmals eine phenylalaninarme Behandlung erfolgreich durchführen konnte. Durch die Zusammenarbeit mit Robert Guthrie, der den genialen „Guthrie-Test“ erfand, wurde weltweit ein einzigartiges Vorbeugeprogramm geschaffen, das inzwischen Tausenden von PKU-Patienten ein normales Leben ermöglicht.

    In den vergangenen 40 Jahren wurden auf dem Gebiet der Diagnostik und Behandlung der PKU große Fortschritte erzielt. Der „Guthrie-Test“ wurde vor 10 Jahren durch eine neue Methode der Phenylalaninbestimmung – die sog. Tandem-Massenspektrometrie – ersetzt. Dieser Test ist genauer, spezifischer und viel sicherer als das alte, auf biologischer Basis („Bakterien-Inhibitions-Test“) arbeitende Verfahren. Aber auch die Behandlung wurde verbessert. Da ist zum einen das verbesserte „Monitoring“. Heute kann jeder Patient, jede Mutter bei ihrem PKU-Kind zu Hause einen Tropfen Blut abnehmen, das Filterpapier in ein geeignetes Labor schicken und hat am nächsten Abend das genaue Ergebnis des „Phe-Spiegels“. Zum anderen hat sich jedoch auch die Behandlung ganz entschieden verbessert. Heute gibt es im Vergleich zu früher eine Fülle verschiedener Diät-Produkte. Dies sind zum einen deutlich verbesserte phenylalaninfreie Aminosäurenmischungen, die vor allem für das Säuglingsalter als komplette „Mix-Produkte“ angeboten werden, zum anderen jedoch auch für das ältere Kind oder den Erwachsenen geeignete Aminosäurensupplemente, die portioniert und geschmacklich verbessert wurden. Auch das Angebot eiweißarmer Nahrungsmittel hat sich deutlich gesteigert.

    Vor 10 Jahren deutete sich erstmals eine neue (medikamentöse) Behandlungsmöglichkeit an: der japanische Forscher Kure berichtete in der angesehenen Zeitschrift Journal of Pediatrics (1) über die prinzipielle Behandlung gewisser Formen der PKU (genauer Defekte der Phenylalaninhydroxylase) mit hohen Dosen von Tetrahydrobiopertin (BH4). BH4 ist das sog. Koenzym (Hilfsenzym) der Phenylalaninhydroxylase (Abb.). Auch wenn dieses Koenzym ausreichend vorhanden ist (ausgenommen sind die sehr seltenen Defekte in der Bildung von BH4), kommt es erst bei Zufuhr erhöhter Dosen von BH4 zu einem „Rest-Enzymverstärker Effekt“ bei einem genetisch veränderten Enzym. Wahrscheinlich beruht dieser Effekt darauf, dass ein zwar vorhandenes, jedoch insta- biles Enzym durch BH4 stabilisiert wird. Dieser Effekt ist in der Biochemie als „Chaperonineffekt“ bekannt (Chaperonin = Helfer). Die Stabilisierung bewirkt, dass das veränderte Enzym nicht gleich von der „Zellfeuerwehr“ abgebaut wird und für die Umwandlung von Phenylalanin zu Tyrosin zur Verfügung steht. Dieser Effekt ist unterschiedlich ausgeprägt. Er hängt sehr von dem „Genotyp“ (den zugrundeliegenden Fehlern in der Erbanlage der PKU) aber auch von anderen Faktoren ab. Inzwischen sind zahlreiche Berichte über die erfolgreiche Behandlung mit BH4 bei Patienten mit meistens milder PKU oder HPA (z. B. 3,4) erschienen. Neben diesen Fallberichten gibt es jedoch auch Ergebnisse „prospektiver“ Studien. Eine Reihe von deutschen PKU Patienten hat an dieser internationalen „Multicenter Studie“ teilgenommen. Die Ergebnisse wurden in den Jahren 2008 und 2009 publiziert (4,5,6).
    Bei der Einführung einer neuen Behandlungsmethode mit einem Medikament gibt es 4 wichtige Gesichtspunkte:

    • Arzneimittelsicherheit
    • Wirksamkeit
    • Indikation (für wen ist es geeignet)
    • Kosten


    == Arzneimittelsicherheit ==
    Das wichtigste an der Anwendung eines neuen Medikamentes ist die „Arzneimittelsicherheit“. „Nihil nocere“, „niemals schaden“, ist der Wahlspruch eines jeden Arztes. Bislang zeigten die Studien, dass es im Vergleich zu einer Gruppe mit nicht behandelten Patienten („Placebogruppe“) keine wesentlichen (signifikanten) Unterschiede bei den Nebenwirkungen gibt. Evtl. kommt es vereinzelt zu Kopfschmerzen oder Beschwerden von Seiten des Magendarmtraktes (5,6). Ernste Nebenwirkungen wurden bislang nie beobachtet.

    == Wirksamkeit ==
    Die zweitwichtigste Information über ein Medikament ist der Nachweis der Wirksamkeit. In den vorliegenden Studien konnte unter BH4 ein deutliches Absinken von erhöhten Phe-Spiegeln gezeigt werden (4). In einer weiteren Studie wurde bewiesen, dass bei diätetisch behandelten PKU Patienten die tägliche Phenylalaninzufuhr um das Doppelte bis Dreifache angehoben werden konnte, ohne dass die Phenylalaninspiegel sich erhöhten (6). Beispiel: ein PKU Kind mit einer Zufuhr von etwa 300 mg Phd pro Tag kann die Zufuhr auf 600 – 900 mg Phe / Tag erhöhen, ohne dass die Phe-Spiegel sich erhöhen.Die Vorteile dieser erhöhten Phenylalanintoleranz kennt jede Familie, die bei ihrem PKU-Kind jeden Tag die Diät nicht nur berechnen sondern auch umsetzen muss!

    == Indikation ==
    Die 3. Frage bei jedem Medikament stellt sich nach den Patienten, die davon profitieren. Bisherige Erfahrungen deuten an, dass nur etwa 30 – 50 % der PKU-Patienten mit BH4 behandelt werden können. Es ist Aufgabe des Stoffwechselzentrums bzw. des behandelnden Arztes zu entscheiden, welche Patienten für eine Behandlung mit BH4 infrage kommen. Wie dabei vorgegangen werden kann, wurde kürzlich publiziert (7). Zusammenfassend kann man sagen, dass in der Regel nur Patienten mit einer noch nachweisbaren Restaktivität der Phenylalaninhydroxylase von einer BH4 Behandlung profitieren.

    == Kosten ==
    Die 4. Frage richtet sich nach den Kosten einer Behandlung. Grundsätzlich ist zu sagen, dass die Kosten für Medikamente, die für eine bestimmte Behandlung zugelassen sind, von den gesetzlichen als auch privaten Krankenkassen übernommen werden müssen. Allerdings ist es Aufgabe des Arztes im einzelnen Fall die beste aber auch preiswerteste Behandlung zu wählen. Da die Dosis sich nach dem Körpergewicht richtet, ist eine Behandlung bei älteren Patienten teurer als bei Kindern.

    Welche weiteren Fortschritte in der Behandlung der PKU können wir erwarten? Hier gibt es drei unterschiedliche Ansätze:

    • Weitere Verbesserungen der diätetischen Behandlung und im Monitoring.
    • Enzymersatzbehandlung
    • Gentherapie


    Auf dem kürzlich in Barcelona abgehaltenen 1. Europäischen Phenylketonurie Symposium („Advances and Challenges in PKU“, Bacelona, 16. – 17. Januar 2009) wurden diese Themen erörtert.

    == Verbesserte Diätetische Behandlung ==
    Denise M. Ney (Madison, WI, USA) berichtete über eine mögliche verbesserte diätetische Behandlung mit einem natürlichen phenylalaninarmen Protein, das bei der Herstellung von Käse gewonnen werden kann (8).

    Das Eiweiß hat den etwas zungenbrechenden Namen „Glycomacropeptid“. Es hat einen hohen Anteil an den sog. „großen neutralen“ Aminosäuren Threonin und Isoleuzin. Allerdings muss es mit anderen Aminosäuren (Histidin, Leuzin, Tryptophan und Tyrosin) ergänzt werden, um ein vollwertiges Protein zu ergeben. Es wurde inzwischen erfolgreich im Tiermodell aber auch bei PKU-Patienten getestet. Dieses geschmacklich gegenüber Aminosäurensupplementen deutlich verbesserte Protein ist sicher vielversprechend. Bis zur Markteinführung dürfte jedoch noch einige Zeit vergehen.

    Am Rande dieses Treffens konnte man eine für alle Patienten interessante Neuigkeit erfahren, die das Monitoring (überprüfen) des Phe-Spiegels betrifft: es wird jetzt intensiv an einer Phe-Spiegelbestimmung gearbeitet, die zu Hause die Bestimmung des Phe-Spiegels (analog zur Blutzuckerbestimmung) erlaubt. Hoffen wir, dass das Gerät bald praxistauglich ist und den strengen Regeln des Medizinprodukte Gesetzes entsprechen wird!

    == Enzymersatzbehandlung und alternativer Stoffwechselweg ==
    Ein weiterer Fortschritt in der PKU-Behandlung verspricht die Enzymersatztherapie. Dabei handelt es sich um ein „Ersatzenzym“, die Phenylalanin-Ammonia-Lyase (PAL) (Abb), das gewissermaßen auf einem Nebenweg den Stoffwechselstop umgeht. In einer aufwendigen Ent- wicklung wurde mit Hilfe des „Proteiningeneering“ (am besten übersetzt mit Konstruktion eines Eiweißes) ein Enzym zusammengestellt, das ein Höchstmaß an Wirksamkeit besitzt, als Molekül möglichst klein ist und keine Allergie auslösende Wirkung besitzt. Einer Forschergruppe um R. Steven ist es jetzt gelungen, das Enzym Phenylalanin Ammonia Lyase so zu „konstruieren“, dass es diese Voraussetzungen besitzt (9). Es baut Phenylalanin zu Zimtsäure und Ammoniak ab (was der Kör- per leicht ausscheiden kann). Die ersten Studien am Menschen (Phase 1 – Studien) wurden bereits durchgeführt. Bisherige Ergebnisse bezüglich Arzneimittelsicherheit scheinen vielversprechend. Es wird spannend bleiben zu sehen, ob diese Substanz zum Medikament für die Behandlung der klassischen PKU weiter entwickelt werden kann, nachdem schon seit vielen Jahren das Prinzip bekannt ist.

    == Somatische Gentherapie ==
    Ein Blick in die Zukunft ist die (somatische) Gentherapie. Hier sind auf der Ebene der Grundlagenforschung und des Tierversuches in den letzten Jahren große Fortschritte erzielt worden, wie Beat Thöny von der Forschergruppe von Professor Blau in Zürich an eigenen Ergebnissen demonstrierte (10). So war es im Tierversuch möglich, auch den Muskel dazu zu bringen, Phe in Tyrosin umzuwandeln. Bevor jedoch an eine Anwendung beim Menschen gedacht werden kann, sind weitere grundlegende Tierversuche notwendig.

    == Zusammenfassung ==
    In den letzten 10 Jahren wurden große Fortschritte in der Diagnostik und Behandlung der Phenylketonurie erzielt. Das jetzt für die Be- handlung der PKU von der Europäischen Arzneimittelbehörde (EMEA) neu zugelassene Medikament KUVAN (ab 1.04.2009) ist ein weiterer Meilenstein und eröffnet einen neuen Therapieansatz. Allerdings kann nur der kleinere Teil der behandelten PKU-Patienten hiervon profitieren. In naher Zukunft dürfte mit Hilfe eines ebenfalls neuen Therapieansatzes der Enzymersatzbehandlung mit einem alternativen Stoffwechselweg durch das Enzym PAL- auch für Patienten mit schwerer PKU ohne vorhandene Rest-Enzymaktivität Hoffnung auf eine neue Behandlungsmöglichkeit bestehen. Die somatische Gentherapie hat zwar im Tierversuch ebenfalls deutliche Fortschritte erzielt, von der Anwendung am Menschen sind wir jedoch immer noch weit entfernt.

    Interessenkonflikt:
    Der Autor ist Mitglied der „European Advisory Group for PKU“ und erhält Zuwendungen von Merck Serono, Genf, für diese Mitarbeit. Friedrich K. Trefz
    Klinik für Kinder- und Jugendmedizin, Klini- kum am Steinenenberg Kreiskliniken Reutlin- gen GmbH, Reutlingen

    Anmerkung der Redaktion:
    Die zu den dem Bericht gehörigen Literaturhin- weise liegen der Redaktion vor und können dort nachgefragt werden.

    == Quelle ==
    Artikel: 40 Jahre PKU Behandlung: Was gibt es Neues?
    Zeitung: DIG-PKU Pheline 02/2009
    Autor: Friedrich K. Trefz

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