Zum Einsatz von Sapropterindihydrochlorid bei PKU

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  • Sapropterindihydrochlorid auch BH4 genannt.
    Nach pharmakologischer Therapie mit Tetrahydrobiopterin (BH4) zeigt ein Teil der Personen mit angeborener Phenylketonurie einen deutlichen Abfall der Phenylalaninkonzentration im Blut bzw. eine erhöhte Nahrungstoleranz für Phenylalanin. Seit dem 1.4.2009 ist Tetrahydrobiopterin in Deutschland als Sapropterindihydrochlorid (Handelsname Kuvan) als Arzneimittel registriert. Aufgrund des Beurteilungsberichtes der Europäischen Arzneimittelbehörde EMEA vom Oktober 2008 ist Sapropterindihydrochlorid zugelassen zur Gabe an Patienten im Alter ab vier Jahren mit angeborener Phenylketonurie oder Tetrahydrobiopterinmangel (BH4-Mangel). Zur Anwendung in Schwangerschaft und Stillzeit liegen keine Daten vor.
    Hier sollen derzeit vorliegende Kenntnisse zum möglichen Einsatz von Sapropterindihydrochlorid bei PKU kurz zusammengefasst werden.

    == Biochemischer Hintergrund ==
    Eine angeborene Hyperphenylalaninämie beruht auf einer verminderten Umwandlung der Aminosäure Phenylalanin (PHE) zu Tyrosin durch eine verminderte Aktivität des Enzyms Phenylalaninhydroxylase (Abb. 1). Je nach dem Ausmaß der vorhandenen Restaktivität der Phenylalaninhydroxylase und dem unter eiweißreicher Ernährung auftretenden PHE-Blutspiegel unterscheidet man eine klassische Phenylketonurie (PKU) oder eine milde PKU, die zur Vermeidung von Schäden diätetisch behandelt werden müssen, und eine milde Hyperphenylalaninämie welche in der Regel keine Diättherapie erfordert (Tab. 1) [1]. In seltenen Fällen beruht eine Hy- perphenylalaninämie auf einer Störung im Stoffwechsel des für die Umwandlung notwendigen Kofaktors Tetrahydrobiopterin (BH4) (Abb. 1).

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    Enzymaktivität und damit die PHE-Toleranz durch zusätzliche Gaben des Kofaktors BH4 erhöhen [2]. Die meisten auf BH4 ansprechenden Betroffenen haben eine milde PKU, aber auch Betroffene mit klassischer PKU sprechen bisweilen auf die BH4-Therapie an.

    == Untersuchungen zur PKU-Therapie mit Sapropterindihydrochlorid ==
    Bisher liegen nur begrenzte systematische Studien zur therapeutischen Wirkung von Sapropterindihydrochlorid vor. Levy et al [3] untersuchten Patienten aus Europa und Nordamerika, die zuvor in einer Screeningstudie auf eine 8-tägige Behandlung mit Sapropterindihydrochlorid (10 mg/kg täglich) mit einem Abfall der PHE-Blutspiegel um mindestens 30 % angesprochen hatten. Von 485 Patienten, welche die Screeningstudie abschlossen, sprachen nur 20% (96 Patienten) nach diesen Kriterien auf Sapropterindihydrochlorid an. Dabei war das Ansprechen um so seltener, je höher der PHE-Ausgangswert war, d.h. je schwerer die Stoffwechselstörung war: 54 % der Patienten mit Ausgangs-PHE von <10 mg/dL sprachen an, aber nur 17,6 % mit PHE zwischen 10 und 20 mg/dl und nur 9,6 % mit PHE >20 mg/dl [4].

    Aus der durch diese Screeningstudie ausgewählten Gruppe erhielten in einer randomisierten Doppelblindstudie 42 Patienten (Kinder ab 8 Jahren und Erwachsene) über 6 Wochen täglich 10 mg Sapropterindihydrochlorid pro kg Körpergewicht, eine Vergleichsgruppe von 47 Personen erhielt ein Scheinmedikament (Plazebo). Es nahm offenbar ein hoher Anteil von Patienten mit milder PKU an der Studie teil, aber es wird für den Leser nicht deutlich, zu welchem Anteil auch Patienten mit klassischer PKU teilnahmen.Nach 6 Wochen wurde mit Sapropterin bei 44% und mit Plazebo bei 9% ein Abfall des PHE-Spiegels um mindestens 30% erreicht. Nach Ende der kontrollierten Studie erhielten 80 der teilnehmenden Patienten in einer offenen Studie für jeweils 2 Wochen 5, 20 und 10 mg Sapropterindihydrochlorid pro kg Körpergewicht. Die PHE-Plasmakonzentration fiel von einem mittleren Ausgangswert von 14.1 mg/dl bei einer Dosis von 5 mg/kg auf 12.4 mg/dl, bei 20 mg/kg auf 9,7 mg/dl und bei 10 mg/kg auf 10,7 mg/dl [5], d.h. es zeigte sich bei höherer Dosierung eine mäßiggradige Verstärkung der Wirkung.

    Trefz und Mitarbeiter führten eine multizentrische Doppelblindstudie bei 46 Kindern zwischen 4 und 12 Jahren durch, die zuvor auf eine Gabe von Sapropterindihydrochlorid mit einem Abfall der PHE-Blutspiegel um mindestens 30 % angesprochen hatten [6]. Für 10 Wochen erhielten 33 Kinder täglich 20 mg/kg Sapropterindihydrochlorid, 12 Kinder ein Plazebo. Mit dem Medikament stieg die tolerierte tägliche PHE-Zufuhr gegenüber der Kontrollgruppe im Mittel um 17,7 mg/kg (95 % Vertrauensbereich 9-27 mg/kg). Bei Einzelfallbeobachtungen wurden allerdings noch deutloch stärkere Verbesserungen der PHE-Toleranz beobachtet [7].

    == Weitere Gesichtspunkte ==
    Im Falle einer solchen medikamentösen Therapie erscheint es unbedingt notwendig, in den ersten Wochen und Monaten eine sehr engmaschige Kontrolle der PHE-Blutwerte sowie eine wiederholte, professionelle Diätberatung zur ggf. notwendigen Anpassung der PHE-Zufuhr durchzuführen. Im Falle einer deutlichen Re- duktion oder sogar eines Absetzens des Amino- säuresupplementes reduziert sich auch die Zufuhr der darin enthaltenen Vitamine und Spu- renelemente, so dass geprüft werden sollte, ob die Nahrungszufuhr angemessen oder ggf. eine zusätzliche Supplementierung notwendig ist. Für einige Betroffene, die über lange Jahre eine eiweissarme Ernährung eingehalten haben, kann eine Nahrungsumstellung durchaus schwierig sein.

    == Kosten und Erstattungsfähigkeit ==
    Die Kosten der medikamentösen Therapie sind sehr hoch. Bei Einnahme der in der Studie von Trefz und Mitarbeitern verwandten Dosierung (täglich 20 mg/kg Körpergewicht) betragen die Medikamentenkosten pro Jahr bei einem Körpergewicht von 20 kg ca. 38 000 Euro, bei 70 kg mehr als 130 000 Euro (Tabelle 2).

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    Die medikamentöse Therapie ist also ganz erheblich teurer als die Diätbehandlung, selbst wenn bei einer wirksamen medikamentösen Therapie ggf. die Dosis von Aminosäurepräparaten vermindert bzw. in einzelnen Fällen sogar ganz darauf verzichtet werden kann. Hier besteht derzeit Unsicherheit, unter welchen Voraussetzungen der behandelnde Arzt das Medikament verordnen darf. In der am 23. April 2009 in Kraft getretenen "Richtlinie des Gemeinsamen Bundesausschusses über die Verordnung von Arzneimitteln in der vertragsärztlichen Versorgung" wird jeder Arzt dazu verpflichtet, die Arzneimittelverordnung auf ein "wirtschaftliches, ausreichendes und zweckmäßiges, unbedingt notwendiges Maß" zu beschränken. Zusätzlich wurde ausdrücklich ausgeführt: "Vor einer Verordnung von Arznei- mitteln ist zu prüfen, ob ... anstelle der Verordnung von Arzneimitteln nichtmedikamentöse Therapien in Betracht zu ziehen sind, ...". Bei PKU kommt als nichtmedikamentöse Therapien die Diättherapie in Betracht. Die Kassenärztliche Vereinigung Bayern sowie die Rechtsabtei- lung des Klinikums der Universität München haben auf Anfrage dazu geraten, die Kostenerstattung durch die jeweilige Krankenversicherung prüfen zu lassen, um Regressforderungen der Krankenkasse zu vermeiden.

    == Schlussfolgerungen ==
    • Sapropterindihydrochlorid kann bei einem Teil der PKU-Patienten (in einer durchgeführten Screeningstudie etwa jeder 5. untersuchte Patient) die Phenylalanintoleranz erhöhen. Betroffene mit milden Formen der PKU sprechen häufiger an, während nur ein kleiner Teil von Betroffenen mit klassischer PKU anzusprechen scheint.

    • Unter kontrollierten Studienbedingungen wurde bei ausgewählten, auf Sapropterindihydrochlorid ansprechenden Kindern mit der vorgesehenen Höchstdosis (20 mg/dL) eine Zunahme der täglichen PHE-Toleranz um durchschnittlich 17,7 mg/kg (95 % Vertrauensbereich 9-27 mg/kg) erreicht. Bei einzelnen Patienten wurden höhere Zunahmen berichtet.

    • Bei einer Therapie mit Sapropterindihydrochlorid sind in den ersten Wochen und Monaten eine sehr engmaschige Kontrolle der PHE-Blutwerte sowie eine wiederholte, professionelle Diätberatung notwendig. Bei einer deutlichen Reduktion oder einem Absetzen des Aminosäuresupplementes sollte geprüft werden, ob eine Supplementierung von Mikronährstoffen notwendig ist.

    • Nach einem völligen Absetzen des Aminosäuresupplementes kann es schwerfallen, später wieder das Aminosäuresupplement einzunehmen, was ggf. vor einer Schwangerschaft oder bei einem Absetzen des Medikamentes aus anderen Gründen notwendig werden kann. Deshalb sollte sorgfältig abgewogen werden, ob das Aminosäuresupplement ganz abgesetzt wird.

    • Derzeit besteht Unklarheit, unter welchen Bedingungen die Krankenkassen die Kosten der sehr teuren medikamentösen Therapie langfristig übernehmen. Es ist ratsam, die Übernahme der Kosten durch die jeweilige Krankenversicherung prüfen zu lassen


    Univ.-Prof. Dr. med. Dr. med. habil. Berthold Koletzko
    Abt. Stoffwechselkrankheiten und Ernährungs- Medizin; Dr. von Haunersches Kinderspital, Klinikum der Universität München

    Die zu den dem Bericht gehörigen Literaturhin- weise liegen der Redaktion vor und können dort nachgefragt werden.

    == Quelle ==
    Artikel: Zum Einsatz von Sapropterindihydrochlorid bei PKU
    Zeitung: DIG-PKU Pheline 02/2009
    Autor: Univ.-Prof. Dr. med. Dr. med. habil. Berthold Koletzko
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